พบว่ากรดไฮโอดีออกซีโคลิกช่วยบรรเทา อาการโรคไขมันพอกตับที่ไม่มีแอลกอฮอล์โดยการปรับแกนลำไส้และตับ โรคไขมันพอกตับที่ไม่มีแอลกอฮอล์ (NAFLD) เป็นโรคที่แพร่หลายอย่างมากซึ่งสามารถลุกลามไปสู่ปัญหาตับอย่างรุนแรง รวมถึงโรคไขมันพอกตับอักเสบในตับ โรคตับแข็ง และมะเร็งตับ บาคาร่า การพัฒนาและการลุกลามของโรคนี้เกี่ยวข้องกับกระบวนการที่ซับซ้อนและต่างกัน ในปัจจุบัน ยาต้าน NAFLD ที่ได้รับการอนุมัติทางคลินิกยังไม่มีจำหน่ายทั่วโลก

กรดน้ำดีถูกสังเคราะห์จากคอเลสเตอรอลในตับ ซึ่งถูกปล่อยออกมาในลำไส้ และถูกเผาผลาญต่อไปโดยจุลินทรีย์ในลำไส้ ปฏิสัมพันธ์ของจุลินทรีย์ในกรดน้ำดีและลำไส้มีบทบาทสำคัญในการควบคุมการเผาผลาญกลูโคสและไขมัน

สารแอนะล็อกของกรดน้ำดีกึ่งสังเคราะห์ ได้แก่ กรดโอเบทิโคลิก ได้แสดงให้เห็นผลลัพธ์ที่น่าหวังในการรักษา NAFLD ในการทดลองทางคลินิก อย่างไรก็ตาม ผลข้างเคียงที่ไม่พึงประสงค์ที่เกี่ยวข้องกับการรักษาด้วยกรด obeticholic ในระยะยาวจะจำกัดการใช้อย่างแพร่หลายในฐานะยาต้าน NAFLD

ก่อนหน้านี้ มีการระบุกระจุกพิเศษของกรดน้ำดีที่ไม่ใช่12α-ไฮดรอกซีเลต ซึ่งรวมถึงกรดไฮโยโคลิก (HCA) และกรดไฮโอดีออกซีโคลิก (HDCA) กรดน้ำดีเหล่านี้ได้มาจากเส้นทางการสังเคราะห์กรดน้ำดีทางเลือกที่มี CYP7B1 เป็นศูนย์กลาง แสดงให้เห็นประสิทธิภาพสูงในการควบคุมการเผาผลาญกลูโคสและการทำนายโรคเบาหวานประเภท 2 ในการศึกษานี้ นักวิทยาศาสตร์ได้ตรวจสอบประสิทธิภาพการรักษาและรูปแบบการออกฤทธิ์ของ HDCA ในแบบจำลองเมาส์ของ NAFLD

ข้อสังเกตที่สำคัญประเมินความสัมพันธ์ระหว่างระดับกรดน้ำดีในเลือดและการมีอยู่ของ NAFLD ในกลุ่มผู้เข้าร่วม ซึ่งรวมถึงผู้ป่วย NAFLD 178 รายและบุคคลที่มีสุขภาพดี 73 ราย ผลการวิจัยพบว่าผู้ป่วย NAFLD มีระดับ HCA ในซีรั่มลดลงอย่างมีนัยสำคัญ โดยเฉพาะ HDCA และกรดไกลโคไฮโอดีอ็อกซีโคลิก (GHDCA)

ระดับซีรั่มของสายพันธุ์ HCA ถูกวัดเพิ่มเติมในหนูสองรุ่นของโรคไขมันพอกตับ ในรูปแบบอาหารที่มีไขมันสูงในระยะยาว มีการสังเกตการเสื่อมสภาพของตับอย่างค่อยเป็นค่อยไปและระดับ HDCA ที่ลดลงเมื่อเวลาผ่านไป การค้นพบที่คล้ายกันได้มาจากแบบจำลองอื่น (แบบจำลอง STAM) ที่เลียนแบบความก้าวหน้าของ NAFLD ในมนุษย์โดยรวมแล้ว ข้อมูลทางคลินิกและสัตว์เผยให้เห็นความสัมพันธ์ระหว่าง NAFLD กับระดับ HDCA ในซีรั่มและตับที่ลดลง จากการสังเกตเหล่านี้ นักวิทยาศาสตร์ได้ตรวจสอบศักยภาพในการรักษาของ HDCA ต่อ NAFLD เพิ่มเติม

ประสิทธิภาพการรักษาของ HDCA

การรักษาหนูเมาส์ที่มีภาวะไขมันพอกตับที่เลี้ยงด้วยอาหารที่มีไขมันสูงด้วย HDCA หรือผงน้ำดีหมูที่เสริมด้วย HDCA ส่งผลให้การสะสมของหยดไขมันส่วนเกินในเซลล์ตับและน้ำหนักตับลดลงอย่างมีนัยสำคัญนอกจากนี้ การรักษาทั้งสองยังทำให้ตัวชี้วัดทางชีวภาพในซีรั่มของความเสียหายของตับลดลง ซึ่งรวมถึงแอสปาร์เตตทรานซามิเนส (AST) และอะลานีนทรานซามิเนส (ALT) การปรับปรุงความทนทานต่อกลูโคสและความไวของอินซูลินยังพบได้ในหนูที่ได้รับ HDCA และหนูที่ได้รับผงน้ำดี        

วิถีการสังเคราะห์กรดน้ำดีทางเลือก

การจัดลำดับ RNA และการวิเคราะห์วิถีการทำงานของเนื้อเยื่อตับที่ได้จากหนูที่ได้รับอาหารไขมันสูงที่ผ่านการบำบัดด้วย HDCA และผงน้ำดี เผยให้เห็นว่าทั้ง HDCA และผงน้ำดีมีผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญต่อวิถีการสังเคราะห์กรดน้ำดีปฐมภูมิโดยเฉพาะอย่างยิ่งพบว่ามีการควบคุม Cyp7b1 และการลดลงของ Cyp7a1 อย่างมีนัยสำคัญ ซึ่งบ่งชี้ถึงการเปลี่ยนแปลงที่เป็นสื่อกลางของ HDCA จากเส้นทางการสังเคราะห์กรดน้ำดีแบบคลาสสิกไปสู่เส้นทางอื่น

การทดลองเพิ่มเติมใน Cyp7b1-overexpressing และ Cyp7b1-knockout หนูพบว่าการปรับปรุง HDCA ที่เป็นสื่อกลางใน steatosis ตับมีความเกี่ยวข้องกับการกระตุ้น Cyp7b1 ที่เกิดจากการกระตุ้นเส้นทางการสังเคราะห์กรดน้ำดีทางเลือก

หลักฐานที่มีอยู่บ่งชี้ว่าวิถีทางของตัวรับฟาร์นีซอยด์ X (FXR) ในลำไส้ควบคุมการสังเคราะห์กรดน้ำดี และสายพันธุ์ HCA สามารถยับยั้งการส่งสัญญาณของปัจจัยการเจริญเติบโตของ FXR-fibroblast 15 (FGF15) ได้เพื่อให้สอดคล้องกับข้อสังเกตเหล่านี้ การศึกษานี้ยังพบว่าทั้ง HDCA และผงน้ำดียับยั้งการส่งสัญญาณ FXR ในลำไส้ในเมาส์รุ่นต่างๆ นอกจากนี้ พบว่า HDCA ส่งผลกระทบต่อองค์ประกอบของจุลินทรีย์ในลำไส้ ดังที่เห็นได้จากการเพิ่มขึ้นของจุลินทรีย์  ในลำไส้ Parabacteroides distasonisในหนูที่ได้รับ HDCA

การทดลองเพิ่มเติมระบุว่าความ อุดมสมบูรณ์ ของ Parabacteroides distasonisมีความสัมพันธ์เชิงบวกกับการสังเคราะห์กรดไขมันไม่อิ่มตัว การวิเคราะห์ปัจจัยการถอดรหัสของตับในหนูที่ได้รับ HDCA แสดงให้เห็นการควบคุมอย่างมีนัยสำคัญในปัจจัยการถอดรหัสของตับ peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPARα) และยีนเป้าหมายการทดลองเพิ่มเติมบ่งชี้ว่ากรดไขมันที่ได้มาจากพาราแบคเทอรอยเดส ดิสตาโซนิส เช่นกรด γ-ไลโนเลนิก กระตุ้น PPARα ของตับ ซึ่งต่อมากระตุ้นการส่งสัญญาณ FXR ของตับเพื่อตอบสนองต่อ HDCA     

ความสำคัญของการศึกษาการศึกษาพบประสิทธิภาพทางเภสัชวิทยาของ HDCA สายพันธุ์กรดน้ำดีภายนอกในการจัดการ NAFLD การยับยั้ง HDCA ที่เป็นสื่อกลางของการส่งสัญญาณ FXR ในลำไส้นั้นสัมพันธ์กับการกระตุ้นการทำงานของเส้นทางการสังเคราะห์กรดน้ำดีแบบคลาสสิกของตับและทางเลือกนอกจากนี้ HDCA ยังเพิ่มความอุดมสมบูรณ์ของโปรไบโอติกสายพันธุ์Parabacteroides distasonisในจุลินทรีย์ในลำไส้ ซึ่งผลิตกรดไขมันที่ยับยั้งเส้นทางการสังเคราะห์กรดน้ำดีคลาสสิกที่ใช้สื่อกลาง Cyp7a1 ในตับ ผ่านการส่งสัญญาณ PPARα